Ketamin bindet direkt an Opioidrezeptoren, zeigen neue molekulare Belege

Ketamin ist ein merkwürdiges Chamäleon unter den Medikamenten.

Es kann sehr unterschiedliche Wirkungen entfalten: als Narkosemittel, Schmerzmittel, dissoziative Substanz, Halluzinogen und als ungewöhnlich schnell wirksames Antidepressivum.

Traditionell wurde diese ungewöhnliche Kombination von Eigenschaften auf die Wechselwirkung mit dem N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor) zurückgeführt – einem der wichtigsten Hirnrezeptoren für den erregenden Neurotransmitter Glutamat.

Forschende vermuteten jedoch seit Langem, dass dies nicht die ganze Erklärung sein kann.

Ein Team um den Pharmakologen Tao Che von der Washington University School of Medicine hat nun „eindeutige strukturelle Belege“ dafür gefunden, dass zumindest einige Wirkungen von Ketamin auch auf seiner direkten Interaktion mit Opioidrezeptoren im Gehirn beruhen könnten.

Die in Nature Structural & Molecular Biology veröffentlichte Entdeckung trägt dazu bei zu erklären, welche Wirkungen Ketamin auslöst und auf welche Weise es sie hervorruft.

Noch wichtiger ist womöglich, dass sie entscheidende Wissenslücken schließt, die den klinischen Einsatz von Ketamin verbessern könnten.

„Letztlich lässt sich das einzigartige therapeutische Profil von Ketamin nicht auf eine einzige molekulare Wechselwirkung reduzieren“, schreiben die Neurowissenschaftler Jordi Bonaventura von der Universität Barcelona in Spanien und Michael Michaelides vom US-amerikanischen National Institute on Drug Abuse in einem begleitenden Kommentar.

„Vielmehr liefert das Zusammentreffen struktureller Belege, die die direkte Bindung von Ketamin an Opioidrezeptoren bestätigen, zusammen mit seiner klassischen Rolle als NMDAR-Antagonist, ein überzeugendes Argument für einen bifunktionellen Wirkmechanismus.“

Die Geschichte von Ketamin und dem NMDA-Rezeptor

Die Geschichte von Ketamin beginnt in den 1950er-Jahren mit einem synthetischen dissoziativen Medikament namens Phencyclidin, kurz PCP. PCP wurde als Narkosemittel entwickelt, verursachte aber erhebliche unerwünschte Nebenwirkungen, darunter Delirien und Halluzinationen, psychotisches Verhalten sowie Krampfanfälle.

Auf der Suche nach einer sichereren Variante veränderten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler PCP in den 1960er-Jahren und gewannen daraus Ketamin. Seither hat es sich sowohl als Narkosemittel als auch als Antidepressivum als sehr nützlich erwiesen. Wie die Ausgangssubstanz galt es überwiegend als Antagonist des NMDA-Rezeptors.

Doch schon vor Jahrzehnten deuteten Hinweise darauf hin, dass Ketamin mehr bewirkt als eine einfache Wirkung über NMDA-Rezeptoren.

Eine Studie aus dem Jahr 1978 zeigte, dass PCP und verwandte Wirkstoffe an Opioidrezeptoren binden können. Eine Arbeit aus dem Jahr 1984 ergab zudem, dass Naloxon – ein Blocker von Opioidrezeptoren – die Wirksamkeit von Ketamin als Allgemeinanästhetikum beeinträchtigte.

Andere Experimente lieferten allerdings widersprüchliche Ergebnisse. Obwohl technologische Fortschritte inzwischen die Abbildung von Molekülen ermöglichten, fehlte weiterhin der entscheidende Beweis: dass Ketamin die zentrale Bindungstasche menschlicher Opioidrezeptoren tatsächlich physisch besetzt.

Genau danach suchten Che und sein Team – und ihre Ergebnisse lassen kaum Zweifel daran, dass Ketamin direkt mit Opioidrezeptoren interagiert.

Ketamin bindet direkt an Opioidrezeptoren

Zunächst prüfte das Forschungsteam Ketamin an den drei wichtigsten Klassen von Opioidrezeptoren – Mu, Kappa und Delta. Dazu nutzten sie menschliche Opioidrezeptoren, die in im Labor kultivierten Zellen exprimiert wurden. Der Wirkstoff konnte an alle drei Rezeptortypen binden und sie aktivieren, wobei seine Wirkung an Mu- und Kappa-Rezeptoren stärker ausfiel.

Ein Vergleich des leeren Kappa-Opioidrezeptors mit derselben Bindungstasche, die durch PCP und Ketamin besetzt ist. (Jiang et al., Nat. Struct. Mol. Biol. , 2026)

Die Forschenden stellten außerdem fest, dass Ketamin als sogenannter partieller Agonist wirkt. Es heftet sich also nicht nur an einen Opioidrezeptor, sondern aktiviert ihn auch – allerdings schwächer als die vollständigen Opioid-Agonisten, die zum Vergleich eingesetzt wurden.

Anschließend setzte das Team Kryo-Elektronenmikroskopie ein, um den exakten Bindungsort von Ketamin sichtbar zu machen.

Und tatsächlich: Ketamin saß fest in der primären Bindungstasche sowohl der Mu- als auch der Kappa-Opioidrezeptoren – also in derselben allgemeinen Tasche, auf die herkömmliche Opioide zielen.

Das war der entscheidende Nachweis: eine direkte strukturelle Bestätigung, dass Ketamin das Opioidsystem nicht bloß indirekt beeinflusst, sondern Opioidrezeptoren physisch bindet.

Eine körperliche Bindung an einen Rezeptor bedeutet allerdings nicht automatisch, dass eine Verbindung bei einem lebenden Tier eine messbare oder relevante Wirkung hervorruft. Deshalb griffen die Forschenden auf das bewährte Mausmodell zurück.

Schmerzhemmung von Ketamin im Mausversuch

In Tierversuchen wurden die schmerzstillenden Wirkungen von Ketamin (hellviolett) durch Aticaprant (dunkelviolett) und Naloxon (dunkelblau) blockiert. (Jiang et al., Nat. Struct. Mol. Biol. , 2026)

Den Mäusen wurde eine nicht anästhetische Ketamindosis verabreicht. Danach maßen die Forschenden, wie schnell die Tiere ihre Schwänze aus warmem Wasser zurückzogen. Erwartungsgemäß führte Ketamin dazu, dass die Mäuse ihre Schwänze später zurückzogen.

Erhielten die Mäuse zuvor Medikamente, welche Opioidrezeptoren blockieren, verschwand dieser Effekt jedoch.

Wurde Ketamin zusammen mit Naloxon, das Opioidrezeptoren breit blockiert, oder mit Aticaprant, das gezielt Kappa-Opioidrezeptoren hemmt, verabreicht, reagierten die Mäuse auf das warme Wasser so, als hätten sie überhaupt kein Ketamin bekommen.

Das heißt nicht, dass alles bisherige Wissen über Ketamin falsch war. Der Wirkstoff bindet weiterhin stärker an NMDA-Rezeptoren, und diese Wechselwirkung bleibt für viele seiner Effekte bedeutsam.

Die Studie legt jedoch nahe, dass Ketamins ungewöhnliche Eigenschaften daraus entstehen könnten, dass es beide Systeme gleichzeitig beeinflussen kann.

Die bislang überzeugendsten Befunde betreffen die schmerzlindernde Wirkung. Die Mausversuche deuten darauf hin, dass Opioidrezeptoren zur analgetischen Wirkung von Ketamin beitragen. Wie die verschiedenen Rezeptorsysteme dabei genau zusammenwirken, ist jedoch noch unklar. Dies könnte eine Richtung für künftige Forschung sein.

Weniger eindeutig ist, ob diese Opioidaktivität auch die antidepressive Wirkung von Ketamin mit erklärt. Frühere Untersuchungen fanden Hinweise darauf, dass Opioidrezeptoren beteiligt sind. Die neue Studie prüfte allerdings nicht, ob Ketamins direkte Interaktion mit diesen Rezeptoren für seine antidepressiven Eigenschaften verantwortlich ist.

Die Entdeckung könnte außerdem für eine weniger erwünschte Eigenschaft von Ketamin relevant sein: sein Potenzial für Missbrauch und Abhängigkeit.

Besonders interessant ist hierbei der Mu-Opioidrezeptor. Frühere Tierstudien brachten diesen Rezeptor mit den verstärkenden Effekten von Ketamin in Verbindung – also mit Eigenschaften, die wiederholten Drogenkonsum fördern. Dass Ketamin diesen Rezeptor direkt binden und aktivieren kann, liefert einen möglichen molekularen Zusammenhang.

Passend dazu: Wiederholter Ketaminkonsum verändert das Dopaminsystem im Gehirn von Mäusen grundlegend

Das bedeutet jedoch nicht, dass eine Ketaminabhängigkeit einfach eine weitere Form der Opioidabhängigkeit ist. Inzwischen ist bekannt, dass Ketamin auf mehrere Systeme im Gehirn wirkt. Wie jedes einzelne davon zu therapeutischen Wirkungen, Verstärkung und Missbrauchspotenzial beiträgt, muss noch geklärt werden.

Die gute Nachricht: Diese Wirkungen auseinanderzuhalten, könnte Forschenden helfen, eine noch bessere Form von Ketamin zu entwickeln.

„Eine wichtige Frage ist, ob sich die therapeutischen Vorteile von Ketamin durch eine angemessen ausgewogene Aktivierung von NMDAR und Opioidrezeptoren pharmakologisch von seinem Missbrauchspotenzial trennen lassen“, schreiben die Forschenden in ihrer Studie.

„Die hier gewonnenen strukturellen Erkenntnisse könnten die Optimierung von Ketamin mit geringeren Nebenwirkungen leiten.“

Die Ergebnisse wurden in Nature Structural & Molecular Biology veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Clare Watson auf Fakten geprüft und von Clare Watson redigiert. Wir sind stolz auf unseren Prüfprozess, doch auch wir sind nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, teilen Sie ihn uns bitte mit.